Jak powstają kannabinoidy?

Jak powstają kannabinoidy?

Kannabinoidy to unikalna biosyntetycznie grupa związków występujących w roślinie konopi. Konopie indyjskie mogą wytwarzać szeroką gamę kannabinoidów, wśród nich kannabigerol (CBG), tetrahydrokannabinol (THC) i kannabidiol (CBD), a także ich kwaśne formy kwasu kannabigerolowego (CBGA), kwasu tetrahydrokannabinolowego (THCA) i kwasu kannabidiolowego (CBDA). . Konopie mają długą historię używania do różnych celów, sięgającą co najmniej 4000 lat p.n.e. Różne odmiany konopi zostały wykorzystane do produkcji tekstyliów, a także do korzyści terapeutycznych związanych z konopiami. Jako tekstylna marihuana była używana do włókien, odzieży i materiałów budowlanych. Terapeutyczne zastosowania konopi zostały odnotowane w literaturze sanskryckiej i hindi od 1400-2000 pne.

Terapeutyczne wykorzystanie konopi na przestrzeni dziejów

Nie były to jedyne społeczeństwa używające konopi indyjskich, jednak greccy lekarze byli również znani z tego, że w pierwszych wiekach naszej ery przepisywali marihuanę w celach terapeutycznych. Później dr O’Shaughnessy był jednym z pierwszych lekarzy, którzy opowiadali się za terapeutycznym użyciem konopi indyjskich w świecie zachodnim w 1839 roku, zalecając ich stosowanie jako środka przeciwbólowego i środka nasennego. Na przełomie XIX i XX wieku terapeutyczne stosowanie marihuany stało się bardziej rozpowszechnione, dopóki ustawa o podatku od Marihuany z 1937 r. nie zaczęła mocno opodatkowywać tych, którzy stosowali terapie konopiami. W 1970 roku konopie indyjskie zostały wymienione jako substancja Schedule 1.

CBD Vs. THC

Chociaż istnieje wiele różnych rodzajów kannabinoidów, najlepiej zbadane i zrozumiane z nich są THC i CBD, a także ich kwasowe formy THCA i CBDA. THC jest związkiem zawartym w niektórych odmianach konopi, który jest odpowiedzialny za uczucie euforii, które jest związane ze spożywaniem tych odmian konopi. CBD jest powszechnie określane jako terapeutyczny lub „dobry” kannabinoid występujący w niektórych odmianach konopi, jednak jest to częsty błąd, ponieważ zarówno THC, jak i CBD, a także inne kannabinoidy wykazały różnorodne zastosowania terapeutyczne. CBD i THC mają bardzo podobne struktury, jednak jedną z kluczowych różnic między nimi jest sposób, w jaki oddziałują z receptorami endokannabinoidowymi.

Indica Vs. Sativa

Przepisy dotyczące konopi znacznie się zmieniły w ostatnich latach, przy czym istnieje duża różnica między tym, jak konopie są regulowane w poszczególnych stanach, a tym, w jaki sposób traktuje się „konopie” i „marihuanę”. C. sativa to nomenklatura wprowadzona przez Linneusza w 1753 roku w celu opisania niepsychoaktywnej marihuany używanej do produkcji tekstyliów. C. indica to nazewnictwo wprowadzone przez Lamarcka w 1785 roku w celu opisania psychoaktywnych odmian konopi występujących w Afganistanie i Indiach. Po legalizacji marihuany w niektórych stanach terminy te stały się tak często używane nieprawidłowo, że obecnie nie mają spójnego i istotnego znaczenia w określaniu różnicy między odmianami konopi. Obecnie przyjmuje się, że odmiany konopi zawierające mniej niż 0,3% THC są uważane za konopie, podczas gdy odmiany konopi zawierające większe ilości THC są uważane za marihuanę. Według tego uogólnionego podziału, odmiany konopi CBD to konopie, a odmiany THC to marihuana.

Układ endokannabinoidowy

Zarówno CBD, jak i THC oddziałują z receptorami w układzie endokannabinoidowym. System endokannabinoidowy to system endogennych kannabinoidów i receptorów, na których działają. Istnieją dwa typy receptorów endokannabinoidowych znane jako CB1 i CB2, które są szeroko rozproszone w organizmie, przy czym receptory CB1 są wyrażane głównie w ośrodkowym układzie nerwowym, a receptory CB2 są wyrażane w obwodowym układzie nerwowym. Zarówno receptory CB1, jak i CB2 są receptorami białkowymi sprzężonymi z G, powszechnym typem receptora, który jest osadzony w błonie komórkowej. Układ endokannabinoidowy odgrywa rolę w wielu procesach regulacyjnych, w tym metabolizmie, regulacji nocycepcji/odczuć, a także regulacji emocji, w tym stresu. THC i CBD różnią się znacznie pod względem wpływu na układ endokannabinoidowy. THC jest agonistą receptorów CB1 i CB2, podczas gdy CBD nie wiąże się tak silnie z żadnym z receptorów. CBD ma jednak niskie powinowactwo do receptorów CB1 i CB2 i jest to prawdopodobnie główny mechanizm interakcji CBD z układem endokannabinoidowym.

Naturalne endokannabinoidy

Endogennymi ligandami endokannabinoidowymi są N-arachidonoiloetanoloamina (anandamid) i 2-arachidonoiloglicerol. Endokannabinoidy są odpowiedzialne za wiązanie z receptorami CB1 i CB2, co skutkuje otwarciem kanałów potasowych i zamknięciem kanałów wapniowych. Po aktywacji receptorów następuje zahamowanie uwalniania niektórych neuroprzekaźników, w tym: GABA, acetylocholiny, dopaminy, serotoniny, glutaminianu, noradrenaliny i innych. Chociaż CBD wiąże się bardzo słabo z receptorami CB1 lub CB2, doniesiono, że działa albo jako agonista, odwrotny agonista, albo jako antagonista obu receptorów, w zależności od typu komórki. Ponadto CBD ma również zdolność działania jako modulator allosteryczny, cecha kannabinoidów często określana jako efekt otoczenia. CBD wykazał również działanie na układ endokannabinoidowy poprzez hamowanie enzymu degradującego FAAH, o którym wiadomo, że rozkłada anandamid. W ten sposób CBD pomaga zwiększyć ilość tej naturalnej cząsteczki sygnalizacyjnej endokannabinoidu w organizmie.

Biosynteza kannabinoidów obejmuje zarówno szlaki octanowe, jak i metyloerytrytolowe (MEP). Produktem zastosowanego MEP jest pirofosforan geranylu, który powstaje w reakcji kondensacji dwóch jednostek izoprenowych. Produktem szlaku octanowego, który zostaje wykorzystany, jest kwas oliwetolowy, który pochodzi z heksanoilo-CoA i trzech cząsteczek malonylo-CoA. Produktem addycji kwasu oliwetolowego z pirofosforanem geranylu jest kwas kannabigerolowy (CBGA).

Tworzenie CBDA lub THCA z kwasu kannabigerolowego odbywa się poprzez reakcję cyklizacji, w której ogon izoprenowy CBGA podlega zmiennym wzorom cyklizacji. Oprócz pokazanych schematów, które produkują CBDA i THCA, łańcuch może cyklizować się do innych konformacji, generując inne kannabinoidy, w tym kannabichromen (CBC). Cyklizacja jest zależna od FAD i jest napędzana przez tworzenie karbokationu. Jest to ostatni etap wygaszania kationów, który określa, który kannabinoid zostanie wyprodukowany.

Tworzenie kawałków: pirofosforan geranylu

Pirofosforan geranylu jest produktem szlaku metyloerytrytolowego. Jedna cząsteczka pirofosforanu dimetyloallilu (DMAPP) łączy się z jedną cząsteczką pirofosforanu izopentenylu (IPP), tworząc pirofosforan geranylu (GPP). Reakcja przebiega, gdy pirofosforan działa jako grupa opuszczająca, tworząc karbokation na DMAPP, który zostaje zaatakowany przez elektrony w podwójnym wiązaniu IPP. Produkt addycji ma karbokation na węglu trzeciorzędowym, który jest zaspokajany utratą protonu na sąsiednim węglu tworzącym wiązanie podwójne. GPP powstały w szlaku MEP będzie wykorzystywany do tworzenia CBDA i THCA po dodaniu GPP do kwasu oliwetolowego, produktu szlaku octanowego. GPP jest również używany do wytwarzania wielu terpenów powszechnie występujących w konopiach, takich jak limonen, mircen, linalol i inne. Badania znakowania C13 wykazały, że GPP stosowany do tworzenia kannabinoidów pochodzi ze szlaku MEP, a nie ze szlaku mewalonianowego.

Tworzenie kawałków: kwas oliwinowy

Kwas oliwetolowy jest produktem szlaku octanowego. Obejmuje jedyną znaną cyklazę syntazy poliketydowej w roślinach. Synteza rozpoczyna się od heksanoilo-CoA jako jednostki startowej z dodanymi trzema jednostkami przedłużającymi malonylo-CoA. Reakcje te są przeprowadzane przez syntazę poliketydową, w której każde dodanie malonylo-CoA jest napędzane przez dekarboksylację zachodzącą w malonylo-CoA tworząc enol. Enol następnie atakuje węgiel karbonylowy łańcucha poliketydowego związanego z enzymem. Cyklizację przeprowadza się za pomocą cyklazy kwasu oliwetolowego (OAC).

Jedyna cyklaza swojego typu? Spójrz

Mechanizm rozpoczyna się od deprotonowania łańcucha bocznego aminokwasu histydyny przez łańcuch boczny aminokwasu tyrozyny. Łańcuch boczny aminokwasu histydyny usuwa następnie wodór na węglu alfa pomiędzy dwoma węglami karbonylowymi, co prowadzi do powstania enolanu. Enolan następnie atakuje węgiel karbonylowy umieszczony tak, że wynikiem jest utworzenie pierścienia sześcioczłonowego. Po utworzeniu sześcioczłonowego pierścienia następuje spontaniczna aromatyzacja, która prowadzi do pierścienia aromatycznego. Hydroliza z SCoA powoduje powstanie kwasu oliwetolowego.

Aktywne miejsce cyklazy kwasu oliwetolowego

Miejsce aktywne kwasu oliwetolowego tworzy kieszonkę, w której łańcuch pentylowy może spoczywać. Istnieje również wiązanie wodorowe z reszt łańcucha bocznego histydyny i tyrozyny utrzymujących substrat na miejscu. W mechanizmie łańcuchy boczne histydyny i tyrozyny biorą udział w transferach protonów, które ułatwiają reakcję cyklizacji.

Powstawanie kwasu kannabigerolowego

Powstawanie kwasu kannabigerolowego „matki kannabinoidów” obejmuje produkt szlaku MEP (GPP) i produkt szlaku octanowego (kwas oliwetolowy) w reakcji addycji. Enzymem odpowiedzialnym za dodanie GPP do kwasu oliwetolowego jest geranylotransferaza oliwtolanowa. Dodawanie jest napędzane przez pirofosforan działający jako grupa opuszczająca powodująca karbokation. Karbokation zostaje zaatakowany przez elektrony z pierścienia aromatycznego łączącego łańcuch alkilowy i tworzące CBGA. CBGA jest powszechnie określana jako „matka kannabinoidów”, ponieważ prowadzi do powstania różnych kannabinoidów, w tym THCA, CBDA i CBCA, które wraz z CBGA są najbardziej rozpowszechnionymi kannabinoidami w większości odmian konopi.

Cyklizacja CBGA tworząca CBDA lub THCA

Cyklizacja CBGA może prowadzić do powstania różnych kannabinoidów, w tym CBDA i THCA. Reakcja rozpoczyna się od przyjęcia wodorku przez FAD i wygenerowania karbokationu. Karbokation izomeryzuje tak, że ładunek dodatni jest rozpraszany przez rezonans. Elektrony z wiązania podwójnego atakują ładunek dodatni, tworząc sześcioczłonowy pierścień z karbokationem teraz na węglu trzeciorzędowym. Stąd ładunek dodatni może być spełniony przez deprotonację sąsiedniego węgla, co daje CBDA lub atak tlenu, co skutkuje THCA.

Wpływ konopi na stany zapalne

CBD bierze udział w wielu szlakach, które wpływają na naturalne reakcje zapalne. Wykazano, że CBD zwiększa poziom Ca+ w komórkach tucznych, które odgrywają rolę w przewlekłym zapaleniu dróg oddechowych, co z kolei powoduje degranualizację komórek tucznych, zmniejszając stan zapalny. W modelach zwierzęcych wykazano, że CBD ma wpływ na stan zapalny, w którym nie pośredniczy receptor kannabinoidowy, wzmacniając sygnalizację adenozyny, działając w ten sposób jako antagonista receptora A2A. Uwalnianie kwasu arachidonowego jest zwiększone zarówno w przypadku THC, jak i CBD, które wykazują dalsze efekty, takie jak zwiększenie poziomu lipoksyny A4 i 15d-PGJ2, które wykazują właściwości przeciwzapalne. Kluczową ścieżką, przez którą CBD inicjuje odpowiedź na stan zapalny, jest hamowanie COX2.

Selektywne hamowanie COX2 przez CBDA

Zarówno CBDA, jak i THCA są inhibitorami COX2, przy czym CBDA jest prawie 50 razy skuteczniejsze w hamowaniu COX2 niż THCA. Zarówno CBDA, jak i THCA zawierają ugrupowania kwasu salicylowego, które okazały się nieselektywnymi inhibitorami zarówno COX1 jak i COX2. CBDA posiada unikalną strukturę, która pozwala mu działać bardziej selektywnie, mając 9 razy większy wpływ na COX2 niż na COX1. Selektywne hamowanie COX2 jest istotne, ponieważ podczas gdy COX1 i COX2 odgrywają rolę w zapaleniu, COX1 jest również odpowiedzialna za szereg innych ważnych funkcji komórkowych. Tradycyjne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAIDS) są nieselektywnymi inhibitorami COX i to właśnie hamowanie COX1 jest szeroko powiązane z negatywnymi skutkami ubocznymi związanymi z NLPZ.

Podsumowanie

Kannabinoidy są unikalne dla rośliny konopi, scharakteryzowano ponad 100 różnych kannabinoidów. Biosynteza kannabinoidów obejmuje jedyną znaną syntazę cyklazy poliketydowej w roślinach. Podczas gdy klasyfikacja konopi jako substancji kontrolowanej ograniczyła dostępność konopi dla naukowców, kannabinoidy wykazują właściwości terapeutyczne w różnych warunkach. Różne kannabinoidy same wykazywały potencjał terapeutyczny, ale powszechnie uważa się, że profil terapeutyczny kannabinoidów zwiększa się, gdy są stosowane w połączeniu, zjawisko to określa się jako efekt otoczenia.

Leave a Comment

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.

Shopping Cart
Przewiń do góry